Tirosin kinase

Apa itu tirosin kinase?

Tirosin kinase adalah kelompok enzim tertentu yang secara fungsional ditugaskan ke protein kinase dari sudut pandang biokimia. Protein kinase mentransfer secara reversibel (kemungkinan reaksi balik) gugus fosfat ke gugus OH (gugus hidroksil) dari asam amino tirosin. Gugus fosfat dipindahkan ke gugus hidroksil tirosin dari protein lain.

Melalui fosforilasi reversibel yang dijelaskan ini, tirosin kinase dapat secara meyakinkan mempengaruhi aktivitas protein dan oleh karena itu memainkan peran penting dalam jalur transduksi sinyal. Terutama secara terapeutik, misalnya dalam onkologi, fungsi tirosin kinase digunakan sebagai target obat.

Tugas dan fungsinya

Tirosin kinase pertama-tama harus dibagi lagi menjadi tirosin kinase yang terikat membran dan tidak terikat membran untuk memahami bagaimana fungsinya.
Tirosin kinase yang terikat membran dapat memiliki aktivitas protein kinase sendiri, fungsi kinase diaktifkan sebagai bagian dari kompleks reseptor pada membran sel.Jika tidak, tirosin kinase yang terikat membran dapat secara fungsional terkait dengan kompleks reseptor, tetapi tidak dapat secara langsung terlokalisasi di dalamnya. Tirosin kinase dan reseptor membuat ikatan melalui sinyal tertentu diteruskan ke kinase melalui reseptor.

Dalam kasus tirosin kinase yang tidak terikat membran, ini ada di dalam sitoplasma atau di dalam inti sel. Contoh berbeda dari tirosin kinase dapat diberi nama tergantung pada desain struktural dengan fungsi terkait. Contoh tirosin kinase yang terikat membran adalah reseptor insulin, reseptor EGF, reseptor NGF atau reseptor PDGF. Ini menunjukkan bahwa kaskade sinyal dengan bantuan tirosin kinase merupakan proses vital dalam tubuh manusia.
Pelepasan insulin dari pankreas sehubungan dengan makanan diatur melalui reseptor insulin. Reseptor EGF memiliki situs pengikatan spesifik untuk beberapa ligan, di antaranya EGF atau TNF-alpha layak disebutkan. Sebagai ligan protein, EGF (faktor pertumbuhan epidermal) mengambil peran luar biasa sebagai faktor pertumbuhan (proliferasi dan diferensiasi sel). TNF-alpha, di sisi lain, adalah salah satu penanda inflamasi paling kuat dalam tubuh manusia dan memainkan peran diagnostik penting dalam diagnosis inflamasi.
PDGF, pada gilirannya, adalah faktor pertumbuhan yang dilepaskan oleh trombosit (trombosit darah), yang menginduksi penutupan luka dan, menurut penelitian saat ini, juga berkontribusi pada perkembangan hipertensi paru.
Contoh tirosin kinase yang tidak terikat membran adalah ABL1 dan Janus kinase.

Pada prinsipnya, kaskade sinyal dengan informasi tertentu selalu berjalan dengan cara stereotip yang sama dalam kasus tirosin kinase. Pertama, ligan yang cocok harus berikatan dengan reseptor, yang biasanya terletak di permukaan sel. Hubungan ini biasanya dibentuk melalui struktur protein yang kongruen dari ligan dan reseptor (prinsip kunci dan kunci) atau melalui pengikatan pada kelompok kimia tertentu dari reseptor (fosfat, gugus sulfat, dll.). Keterkaitan mengubah struktur protein reseptor. Dalam kasus tirosin kinase khususnya, reseptor membentuk homodimer (dua subunit protein identik) atau heterodimer (dua subunit protein berbeda). Apa yang disebut dimerisasi ini dapat menyebabkan aktivasi tirosin kinase yang, seperti telah disebutkan di atas, terletak langsung di reseptor atau di sisi sitoplasma (diarahkan ke bagian dalam sel) reseptor.

Aktivasi menghubungkan gugus hidroksil residu tirosin dari reseptor dengan gugus fosfat (fosforilasi). Fosforilasi ini menciptakan situs pengenalan untuk protein terlokalisasi intraseluler yang kemudian dapat mengikatnya. Mereka melakukan ini melalui urutan tertentu (domain SH2). Setelah mengikat gugus fosfat, kaskade sinyal yang sangat kompleks dipicu dalam inti sel, yang pada gilirannya menyebabkan fosforilasi.

Perlu dicatat bahwa aktivitas protein dapat dipengaruhi di kedua arah melalui fosforilasi oleh tirosin kinase. Di satu sisi, ini bisa diaktifkan, tapi di sisi lain mereka juga bisa dinonaktifkan. Dapat dilihat bahwa ketidakseimbangan aktivitas tirosin kinase dapat menyebabkan stimulasi berlebihan dari proses terkait faktor pertumbuhan, yang pada akhirnya memungkinkan sel-sel tubuh untuk berkembang biak dan berdiferensiasi (hilangnya materi genetik seluler). Ini adalah proses klasik perkembangan tumor.
Mekanisme regulasi yang rusak dari tirosin kinase juga memainkan peran penting dalam perkembangan diabetes mellitus (reseptor insulin), arteriosklerosis, hipertensi pulmonal, beberapa bentuk leukemia (terutama CML) atau kanker paru-paru non-sel kecil (NSCLC).

Cari tahu semua tentang topik tersebut di sini: Penyakit tumor.

Apa itu reseptor tirosin kinase?

Reseptor tirosin kinase merupakan reseptor berbasis membran, yaitu reseptor yang tertambat pada membran sel, secara struktural merupakan reseptor dengan kompleks transmembran. Ini berarti reseptor menarik melalui seluruh membran sel dan juga memiliki sisi ekstra- dan intraseluler.
Ligan spesifik berikatan dengan reseptor di sisi ekstraseluler, subunit alfa, sedangkan pusat katalitik reseptor terletak di sisi intraseluler, subunit β. Pusat katalitik mewakili area aktif enzim, tempat terjadinya reaksi spesifik.
Seperti yang telah disebutkan di atas, struktur reseptor biasanya terdiri dari dua subunit protein (dimer).

Dalam kasus reseptor insulin, misalnya, dua subunit alfa mengikat ligan insulin. Setelah pengikatan ligan, gugus fosfat (disebut fosforilasi) terikat pada residu tirosin spesifik (gugus hidroksil). Ini menghasilkan aktivitas tirosin kinase reseptor. Selanjutnya, protein substrat lebih lanjut (misalnya enzim atau sitokin) di dalam sel dapat diaktifkan atau dinonaktifkan melalui fosforilasi yang diperbarui, sehingga mempengaruhi proliferasi dan diferensiasi sel.

Apa itu inhibitor tirosin kinase?

Apa yang disebut inhibitor tirosin kinase (juga: inhibitor tirosin kinase) adalah obat yang relatif baru yang dapat digunakan secara khusus untuk mengobati aktivitas tirosin kinase yang rusak. Mereka diklasifikasikan sebagai agen kemoterapi dan berasal dari akhir 1990-an dan awal 2000-an. Mereka dapat diklasifikasikan ke dalam generasi yang berbeda dan digunakan dalam pengobatan penyakit ganas.

Secara fungsional, proses tertentu dapat dicegah dengan aktivitas tirosin kinase yang tidak seimbang. Pada prinsipnya, empat mekanisme aksi yang berbeda dimungkinkan di sini. Selain bersaing dengan ATP, mengikat unit fosforilasi reseptor, ke substrat atau secara alosterik di luar pusat aktif juga dimungkinkan. Efek inhibitor tirosin kinase dipicu dengan mengikat reseptor EGF dan penghambatan selanjutnya dari aktivitas enzimatik tirosin kinase.

Dari segi riwayat medis, penemuan bahan aktif imatinib sebagai penghambat tirosin kinase mencapai posisi yang luar biasa. Ini digunakan secara khusus dalam leukemia myeloid kronis (CML), di mana ia menekan aktivitas tirosin kinase yang secara patologis dibuat oleh fusi kromosom (kromosom Philadelphia dengan fusi kromosom 9 dan 22).
Beberapa inhibitor tirosin kinase lainnya telah dikembangkan dalam beberapa tahun terakhir. Generasi ke-2 yang ada saat ini mengandung sekitar sepuluh penghambat tirosin kinase.

Baca lebih lanjut tentang topik tersebut di sini:

• Kemoterapi yang ditargetkan dengan inhibitor tirosin kinase
• Leukemia myeloid kronis.

Untuk indikasi apa mereka digunakan?

Inhibitor tirosin kinase digunakan untuk berbagai penyakit ganas. Imatinib digunakan khususnya pada leukemia myeloid kronis. Kegunaan lain yang mungkin adalah kanker paru-paru non-sel kecil (NSCLC), kanker payudara dan kanker usus besar.

Karena mekanisme serangan yang sangat selektif dari inhibitor tirosin kinase, mereka biasanya ditoleransi dengan lebih baik daripada agen kemoterapi konvensional. Namun demikian, efek samping juga diharapkan di sini secara rinci.

Cari tahu lebih lanjut tentang: Kanker paru-paru.